Посух додан ва Cancer: Механизмҳои Molecular ва Истифодаи Клиникӣ

by Доктор Алекс Хименес | Посух

Алессо Ненсион, Ирен Кафф, Салватор Кортелино ва Вертер Д.

Бештар Ин осебпазирии ҳуҷайраҳои саратонро ба маҳрум кардан аз ғизоӣ ва вобастагии онҳо ба метаболҳои мушаххас муайян мекунанд. Озмоиш ё таъхирҳои парҳезӣ (FMDs) боиси тағйирёбии васеъ дар омилҳои афзоиш ва дар сатҳи метаболитӣ, тавлид кардани муҳитҳо, ки метавонад қобилияти ҳуҷайраҳои саратонро барои мутобиқ шудан ва зинда мондан ва оқибатҳои такмили ихтисоси репродуктивиро беҳтар намояд. Илова бар ин, рӯза ё FMDs муқовимат ба химияи табобатро одатан, балки ҳуҷайраҳои ҳуҷайраҳои саратонро афзоиш намедиҳанд ва барқароркуниро дар бофтаҳои оддӣ афзоиш медиҳанд, ки метавонад ба пешгирии таъсири зараровар ва эҳтимолияти ҳаёт зери хатарҳои табобат мусоидат намояд. Дар ҳоле, ки рӯза гирифтан аз ҷониби беморон ҳам таҳаммулпазир аст, таҳқиқоти ҳайвонот ва ҳам клиникӣ нишон медиҳанд, ки даврҳои ғизоҳои пасттарини калория дар якҷоягӣ ва бехатарии умумӣ мебошанд. Якчанд озмоишҳои клиникӣ, ки таъсири профилактикӣ ё FMD-ро дар бораи рӯйдодҳои офати табобатӣ ва ҳолатҳои фавқулодда арзёбӣ мекунанд ва натиҷаҳои самарабахш идома доранд. Мо тавсия медиҳем, ки якҷоя бо FMDs бо химотерапия, иммунотатсия ё дигар табобатҳо стратегияи эҳтимолии ояндадорро барои баланд бардоштани самаранокии муолиҷа, пешгирии муқовимати муқовиматӣ ва коҳиши таъсири тарафҳо нишон медиҳанд.

Омилҳои табобат ва тарзи ҳаёт - муайянкунандагони асосии хатари инкишофи бемории саратон мебошанд, бо баъзе саратон нисбат ба дигарон бештар аз одатҳои парҳезӣ вобаста аст1�9. Мутобиқи ин мафҳум, фарбењї барои 14% ба 20% ҳамаи фавти марбут ба бемории саратони Иёлоти Муттаҳида, ки ба дастурамал оид ба ғизо ва фаъолияти ҷисмонӣ барои паст кардани хатари инкишоф оварда мерасонад cancer1 Илова бар ин, бо назардошти тамоюли пайдоиши ҳуҷайраҳои саратон, на бофтаҳои муқаррарӣ, ба итоат накардан ба сигналҳои зидди афзоиш (аз сабаби мутатсияҳои онкогенӣ)10 ва нотавонбинии онҳо ба шароити рӯзадорӣ11,12, таваҷҷӯҳ ба эҳтимолияти он меафзояд. Парҳезҳои муайяни калорияи маҳдуд инчунин метавонанд як қисми ҷудонашавандаи пешгирии саратон ва шояд табобати саратон ҳамчун воситаи баланд бардоштани самаранокӣ ва таҳаммулпазирии агентҳои зидди саратон гардад11-13.

Гарчанде ки дар даҳсолаи охир мо тағйироти бесамар ва пешрафти назаррас дар табобати бемории саратони шушӣ шаҳодат медиҳем, зарурати зарурӣ барои эҳёи муассир ва эҳтимолан, муносибатҳои табобатӣ барои омехта балки инчунин, чунон ки муҳимтар аз он, барои стратегияҳо барои кам кардани таъсири муолиҷаҳои табобати ранга 15,16. Масъалаҳои рӯйдодҳои табобатӣ-ҳолатҳои фавқулодда (TEAEs) яке аз мушкилоти асосӣ дар бораи oncology тиббию санитарӣ мебошад. Дар асл, бисёри беморони гирифтори бемории саратон аз таъсири муолиҷаи шадиди равонӣ ва / ё дарозмуддати табобати саратон, ки метавонанд ба беморхона ва табобати зӯроварӣ (масалан, антибиотикҳо, haematopoietic омилҳои рушди ва хунгузаронӣ) ва ба таври амиқ ба сифати ҳаёт таъсир мерасонанд (масалан, химияиаптадааст 16 перифҳо). Ҳамин тариқ, стратегияҳои самараноки заҳролудшавӣ ва мониторинги кафолат додашуда ва таъсирбахш барои таъсироти асосии тиббӣ, иҷтимоӣ ва иқтисодӣ 15,16 пешбинӣ шудаанд.

Сифати пурқувват кардани ҳуҷайраҳои солимро барои тақсимоти суст ва ҳолати хеле баланд муҳофизат мекунад, ки онҳоро аз ҳашароти заҳролуд, ки аз доруҳои антикансеристӣ гирифта шудаанд, ҳангоми ҳассос кардани ҳуҷайраҳои гуногуни ҳуҷайраҳои репродуктивӣ ба ин табобатӣ 11,12,17 муҳофизат мекунанд. Ин кашф маънои онро дорад, ки дахолати ягонаест, ки метавонад якҷоя ва ҷанбаҳои муҳими табобати бемории саратон дошта бошад.

Дар ин мақола, мо тавсифи биологиро барои истифода бурдани парҳезӣ ва парҳези парҳезӣ (FMDs) ба TEAE кашида, инчунин пешгирӣ ва табобати саратон. Мо инчунин тавзеҳи ин усули ин таҷрибаи таҷрибаи 18,19 ва таҳқиқоти нашршуда ва даврии клиникиро, ки дар он рӯза ва ё FMDs ба беморони гирифтори саратон татбиқ карда мешаванд, нишон медиҳанд.

Вокуниши рӯза ба системавӣ ва мобилӣ

Тақвимӣ ба тағйирот дар фаъолияти бисёре роҳҳои бисёре, ки бо гузариш ба усули қобилияти энергетикӣ ва метаболитҳо бо истифодаи сарчашмаҳои уқёнус, ки асосан аз бандҳои adipose ва қисман аз мушакҳо эҷод мешаванд, меафзояд. Тағирот дар сатҳи ҳардуҳо ва метаболитҳо гардиш ба тақсимоти ҳуҷайраҳо табдил медиҳанд ва фаъолияти модемӣ аз ҳуҷайраҳои муқаррарӣ ва дар ниҳоят онҳоро аз ифодаҳои кимиёвӣ11,12 муҳофизат мекунанд. Равғанҳои репродуктивӣ, бо риоя накардани фармонҳои зиддибӯҳронӣ, ки аз ҷониби ин ҳолатҳои гуруснагӣ ба миён омадаанд, метавонанд ҷавобгӯи муқоисаи ҳуҷайраҳои оддии худро дошта бошанд ва аз ин рӯ, ба химиотерапия ва дигар табибони саратонӣ ҳис мекунанд.

Вокуниши система ба таъхир

Ҷавоб додан ба рӯзадорӣ қисман аз ҷониби сатҳҳои гардиши glucose, insulin, glucagon, hormon growth (ГР), IGF1, glucocorticoids ва адреналин. Дар марҳилаи ибтидоии пас аз ҷаббида, ки маъмулан 6-24 соат давом мекунад, сатҳи инсулин ба пастшавӣ оғоз мекунад ва сатҳи глюкагон баланд мешавад, ки ба вайроншавии захираҳои гликогени ҷигар (тақрибан пас аз 24 соат тамом мешавад) ва дар натиҷа озод шудани глюкоза барои энергия мусоидат мекунад.

Глюкагон ва сатҳи пасти инсулин инчунин тақсимоти триглицеридҳоро (асосан дар бофтаи равған нигоҳ дошта мешаванд) ба глицерол ва кислотаҳои равғании озод ҳавасманд мекунанд. Ҳангоми рӯзадорӣ, аксари бофтаҳо кислотаҳои равғаниро барои энергия истифода мебаранд, дар ҳоле ки майна ба глюкоза ва ба ҷисмҳои кетоние, ки аз ҷониби гепатоцитҳо тавлид мешаванд, такя мекунад (ҷасадҳои кетон метавонанд аз ацетил-КоА, ки аз кислотаи равғании ?-оксидшавӣ ё аз аминокислотаҳои кетогенӣ тавлид мешаванд) тавлид шаванд. Дар марҳилаи кетогении рӯзадорӣ, ҷисмҳои кетон ба консентратсияи дар диапазони миллимолярӣ мерасад, одатан пас аз 2-3 рӯз аз оғози рӯза сар мешавад. Якҷоя бо глицерин ва аминокислотаҳои аз чарбу ҳосилшуда, ҷисмҳои кетон глюконеогенезро таъмин мекунанд, ки сатҳи глюкозаро дар консентратсияи тақрибан 4 мм (70 мг дар як дл) нигоҳ медорад, ки асосан аз ҷониби майна истифода мешавад.

Глюкокортикҳо ва adrenaline низ ба усулҳои мутобиқсозӣ роҳ медиҳанд рӯза, кӯмак ба нигоҳ доштани сатҳи шакарҳои хун ва ҳавасмандкунии лампизакс 20,21. Хусусан, ҳарчанд рӯза метавонад ҳадди ақал муваққатан афзоиш додани сатҳи GH (барои баланд бардоштани глюкозаогенез ва лаболизия ва паст кардани сатҳи глюкоза) -ро дошта бошад, рӯзааш IGF1-ро коҳиш медиҳад. Илова бар ин, дар шароити шиддат, фаъолияти биологии IGFXMUMX қисман бо афзоиши сатҳҳои этимологияи афзояндаи эндокринӣ, протеин пайвастандаи 1 (IGFXP1), ки пайвастшавии IGF1 -ро пайваст мекунад ва ҳамоҳангии худро бо ҷабби муқоисаи ҷисми мувофиқашудаи 1 пешгирӣ мекунад.

Дар ниҳоят, рӯзадорӣ сатҳи сатҳҳои leptin circulating, як hormone, ки асосан аз ҷониби adipocytes, ки ба гуруснагӣ монанд, дар ҳоле, ки баланд бардоштани сатҳи adiponectin, ки вайроншавии пӯсти 23,24 зиёд мекунад. Ҳамин тариқ, дар охири нишаст, аломатҳои мутобиқати систематикӣ ба зудӣ дараҷаи пасттарини глюкоза ва insulin, сатҳи баланди глюкоза ва кетон, сатҳи пасти IGF1 ва лепин ва сатҳи баланди adiponectin мебошанд.

Вокуниши бебаҳо барои хушбахтӣ

Ҷавоби ҳуҷайраҳои солим ба рӯзадорӣ ба таври эволютсионалӣ ҳифз карда мешавад ва муҳофизати ҳуҷайраҳоро фароҳам меорад ва ҳадди аққал дар организмҳои намунавӣ нишон дода шудааст, ки умр ва саломатиро зиёд мекунад12,22,25-31. IGF1 нишондиҳандагӣ cascade як калид аст нишондиҳандагӣ роҳе, ки дар миёнаравии таъсири рӯза дар сатҳи ҳуҷайра иштирок мекунад. Дар ҳолати ғизои муқаррарӣ, истеъмоли сафеда ва зиёдшавии сатҳи аминокислотаҳо сатҳи IGF1-ро зиёд мекунанд ва фаъолияти AKT ва mTOR-ро ҳавасманд мекунанд ва ба ин васила синтези сафедаҳоро афзоиш медиҳанд. Баръакс, дар вақти рӯзадорӣ, сатҳи IGF1 ва сигнализатсияи поёноб коҳиш ёфта, монеаи AKT тавассути омилҳои транскрипсияи FOXO-и ширхӯронро коҳиш медиҳад ва имкон медиҳад, ки ин омилҳои транскрипсия генҳоро фаъол созанд, ки боиси фаъол шудани ферментҳо ба монанди гемоксигеназа 1 (HO1), дисмутазаи супероксид ( SOD) ва каталаза бо фаъолиятҳои антиоксидантӣ ва таъсири муҳофизатӣ32-34. Сатҳи баланди глюкоза протеини киназа А (PKA) -ро ҳавасманд мекунад нишондиҳандагӣ, ки он сенсории энергетикии AMP-ҳои сафедаи AMP-35-ро бетағйир нигоҳ медорад, ки дар навбати худ омилҳои фишори зиддилағзиши стрессро пеш аз профилактики суръати афзоиши сафедаи 1 (EGR1) (Msn2 ва / ё Msn4 дар хамиртуруши) 26,36 .

Рӯзадорӣ ва маҳдудияти глюкоза дар натиҷа фаъолияти PKA-ро бозмедорад, фаъолияти AMPK-ро афзоиш медиҳад ва EGR1-ро фаъол мекунад ва ба ин васила таъсири муҳофизатии ҳуҷайраҳоро ба даст меорад, аз ҷумла дар миокард22,25,26. Ниҳоят, рӯзадорӣ ва FMDs (ба поён барои таркиби онҳо нигаред) инчунин қобилияти пешбурди таъсири барқароршавандаро доранд (Қуттии 1) тавассути механизмҳои молекулавӣ, ки баъзеи онҳо дар саратон алоқаманданд, ба монанди афзоиши аутофагия ё индуксияи сиртуин22,37-49 .

Мониторинги ғизо дар рентген FMDs

Равишҳои парҳезӣ дар асоси рӯзадорӣ, ки дар онкология ҳам аз ҷиҳати клиникӣ ва ҳам аз ҷиҳати клиникӣ васеъ таҳқиқ карда шудаанд, рӯзадории об (парҳезӣ аз ҳама хӯрок ва нӯшокиҳо ба истиснои об) ва FMDs11,12,17,25,26,50 (Ҷадвали) 60). Маълумотҳои пешакии клиникӣ нишон медиҳанд, ки барои ноил шудан ба таъсири клиникӣ дар онкология, аз қабили пешгирии зарари ДНК-и химиотерапия ба бофтаҳои солим ва кӯмак ба нигоҳ доштани рӯза ҳадди аққал 1 соат лозим аст. босабр сифати ҳаёт дар давоми химиотерапия52,53,61.

Бо вуҷуди ин, аксарияти беморон аз анҷом додани рӯзадории об даст мекашанд ё душворӣ мекашанд ва хатарҳои эҳтимолии норасоии калория ва норасоии микроэлементҳои марбут ба он душвор аст. FMDҳо режимҳои парҳезии аз ҷиҳати тиббӣ тарҳрезишуда дар калорияҳои хеле паст (яъне маъмулан аз 300 то 1,100 ккал дар як рӯз), қандҳо ва сафедаҳо мебошанд, ки бисёре аз таъсири рӯзадории танҳо обро дубора эҷод мекунанд, аммо бо риояи беҳтари беморон ва кам кардани хатари ғизо22,61,62, 3. Ҳангоми бемории FMD, беморон маъмулан ба миқдори бемаҳдуд об, қисмҳои хурди стандартишудаи шўрбоҳои сабзавот, шӯрбоҳо, афшураҳо, барҳои чормағз ва чойҳои гиёҳӣ, инчунин иловаҳои микроэлементҳо мегиранд. Дар як тадқиқоти клиникии 5 давраҳои моҳонаи FMD-и 1-рӯза дар субъектҳои умуман солим, парҳез хуб таҳаммул карда шуд ва равғани тана ва умумии бадан, фишори хун ва сатҳи IGF62-ро коҳиш дод3. Дар озмоишҳои клиникии қаблӣ ва ҷории онкологӣ, рӯзадорӣ ё FMD одатан ҳар 4-1 ҳафта, масалан, дар якҷоягӣ бо реҷаи химиотерапия гузаронида мешуд ва давомнокии онҳо аз 5 то 52,53,58,61,63 рӯзро ташкил медод68 . Муҳим он аст, ки дар ин таҳқиқот ягон ҳодисаи ҷиддии номатлуб (сатҳи G3 ё болотар аз рӯи меъёрҳои истилоҳоти умумии ҳодисаҳои номатлуб) гузориш дода нашудааст52,53,58,61.

Калонҳои кетогенӣ

Парҳезҳои кетогенӣ (KDs) режимҳои парҳезӣ мебошанд, ки калорияи муқаррарӣ, миқдори зиёди равған ва карбогидрат доранд69,70. Дар КД-и классикӣ таносуби байни вазни равған ва вазни якҷояи карбогидрат ва сафеда 4:1 аст. Бояд қайд кард, ки FMDs инчунин кетогенӣ мебошанд, зеро онҳо дорои миқдори зиёди равған мебошанд ва қобилияти ба вуҷуд овардани баландшавии назаррасро (?0.5 ммоль дар як литр) дар сатҳҳои гардиши баданҳои кетон доранд. Дар одамон, КД инчунин метавонад сатҳи IGF1 ва инсулинро коҳиш диҳад (бештар аз 20% аз арзишҳои ибтидоӣ), гарчанде ки ба ин таъсирот аз сатҳ ва намудҳои карбогидратҳо ва сафедаҳо дар парҳез таъсир мерасонанд71. КД метавонад сатҳи глюкозаи хунро паст кунад, аммо онҳо одатан дар доираи муқаррарӣ боқӣ мемонанд (яъне >4.4 ммоль дар як литр)71.

Қобили зикр аст, ки КД метавонад барои пешгирии афзоиши глюкоза ва инсулин, ки маъмулан дар посух ба ингибиторҳои PI3K рух медиҳад, ки барои маҳдуд кардани самаранокии онҳо пешниҳод шуда буд, самаранок бошад72. Одатан, КД-ро барои муолиҷаи эпилепсияҳои тобовар, асосан дар кӯдакон истифода мебаранд69. Дар моделҳои муш, КДҳо таъсири зидди саратонро ба вуҷуд меоранд, махсусан дар глиобластома70,72-86. Тадқиқотҳои клиникӣ нишон медиҳанд, ки КДҳо ҳангоми истифода ҳамчун агентҳои ягона дар беморони гирифтори саратон эҳтимолан ягон фаъолияти назарраси табобатӣ надоранд ва пешниҳод мекунанд, ки манфиатҳои эҳтимолии ин парҳезҳо бояд дар якҷоягӣ бо дигар равишҳо, ба монанди химиотерапия, радиотерапия, табобати антиангиогенӣ, ингибиторҳои PI3K ҷустуҷӯ карда шаванд. ва FMDs72,73.

Гузориш дода шуд, ки КДҳо дар асабҳои канорӣ ва гиппокампус 87,88 таъсири невропротекторӣ доранд. Аммо, бояд муайян карда шавад, ки оё КД низ таъсири пешазинтеративии шабеҳи рӯзадорӣ ё FMD доранд (Чорчӯба 1) ва оё КД низ метавонад барои муҳофизат кардани ширхӯрон зинда аз заҳролудии химиотерапия истифода шавад. Аз ҷумла, таъсири барқароркунии рӯза ё FMDs бо гузариш аз режими гуруснагӣ-вокуниш, ки вайроншавии ҷузъҳои ҳуҷайра ва марги бисёр ҳуҷайраҳоро дар бар мегирад ва давраи барқароршавии дуборае, ки дар он ҳуҷайраҳо ва бофтаҳо мегузаранд, ба назар мерасанд. 22. Азбаски КД-ҳо ба режими гуруснагӣ маҷбур намешаванд, ба вайроншавии зиёди ҷузъҳо ва бофтаҳои дохили ҳуҷайра мусоидат намекунанд ва давраи барқароркуниро дар бар намегиранд, онҳо гумон аст, ки намуди регенератсияи ҳамоҳангшударо, ки ҳангоми барқароркунии FMD мушоҳида шудааст, ба вуҷуд оранд.

Маҳдудияти Calorie

Гарчанде ки маҳдудияти музмини калорияҳо (CR) ва парҳезҳое, ки дар аминокислотаҳои мушаххас нокифояанд, аз рӯзадории даврӣ хеле фарқ мекунанд, онҳо бо рӯзадорӣ ва FMDҳо маҳдудияти бештар ё камтар интихобшудаи маводи ғизоӣ доранд ва онҳо таъсири зидди саратон доранд81,89-112. CR маъмулан 20-30% камшавии музмини истеъмоли энергияро аз истеъмоли калорияи стандартӣ дар бар мегирад, ки ба шахс имкон медиҳад вазни муқаррариро нигоҳ дорад113,114. Он дар коҳиш додани омилҳои хавфи дилу рагҳо ва бемории саратон дар организмҳои намунавӣ, аз ҷумла приматҳо108,109,114 хеле муассир аст.

Бо вуҷуди ин, CR метавонад оқибатҳои номатлуб, аз қабили тағирот дар намуди ҷисмонӣ, зиёд шудани ҳассосияти сард, кам шудани қувва, вайроншавии ҳайз, безурётӣ, аз даст додани либидо, остеопороз, сусттар шифо ёфтани захмҳо, васвоси ғизо, асабоният ва депрессияро ба вуҷуд орад. Дар беморони гирифтори саратон нигарониҳои ҷиддие вуҷуд доранд, ки он метавонад камғизоиро шадидтар кунад ва он ногузир боиси аз ҳад зиёди вазни бадан лоғар шавад18,113-116. CR сатҳи глюкозаи рӯза дар хунро коҳиш медиҳад, гарчанде ки онҳо дар ҳудуди муқаррарӣ боқӣ мемонанд114. Дар одамон, CR музмин ба сатҳи IGF1 таъсир намерасонад, агар маҳдудияти мӯътадили сафеда низ амалӣ карда нашавад117.

Таҳқиқот нишон медиҳанд, ки тавассути коҳиш додани нишондиҳандаҳои MTORC1 дар ҳуҷайраҳои Paneth, КР вазифаи ҳуҷайраи рентгении худро ба вуҷуд меорад ва инчунин ҳуҷайраҳои рентгени рагҳои горизонтальро аз DNA DNAXXXX муҳофизат мекунад, вале маълум нест, ки оё дигар протоколҳо дар дигар органҳо аз ҷониби CR ба вуҷуд омадаанд. Ҳамин тариқ, маълумотҳои мавҷудбуда нишон медиҳанд, ки рӯзадорӣ ва FMDs профилактикаи реагентӣ, барқарорсозӣ ва муҳофизатиро эҷод мекунанд, ки фарқият ва эҳтимолияти зиёдтареро доранд, ки аз ҷониби KD ё CR-ро пайдо мекунанд.

Рӯза ва FMD дар терапия: Таъсир ба сатҳи гормон ва метаболитҳо

Бисёре аз таѓйирот дар сатњи њаво ва метаболитњое, ки аксаран дар љавобгўй ба оњиста ба таври љиддї мушоњида мешаванд, имконият медињад, ки таъсири эффективи (яъне паст шудани сатњи глюкоза, IGF1, insulin, leptin ва сатњи баландтари adiponectin) 23,120,121 ва / ё таъмин намудани ҳимояи бофтаҳои солим аз оқибатҳои номус (яъне паст шудани сатҳи IGF1 ва глюкоза). Азбаски мақомоти қитъаи ҳуҷайраҳои диагетилаза (HDACs) монеа мешаванд, афзоиши зудшавии ҳаҷми ҷарроҳии кетон метавонад ба пешгирии бемориҳои вирусӣ мусоидат кунад ва механизмҳои эпидемиологии 122 -ро тақвият диҳанд.

Бо вуҷуди ин, нишон дода шудааст, ки ацетоацетати бадани кетон ба ҷои коҳиш додани афзоиши варамҳои муайян, ба монанди меланомаҳо бо мутатсияшудаи BRAF123, суръат мебахшад. Он тағирот, ки далели қавитарин барои нақш дар таъсири судманди рӯзадорӣ ва FMDs бар зидди саратон вуҷуд дорад, коҳиши сатҳи IGF1 ва глюкоза мебошанд. Дар сатҳи молекулавӣ, рӯзадорӣ ё FMD каскади сигнализатсияи дохили ҳуҷайраҳоро коҳиш медиҳад, аз ҷумла сигнализатсияи IGF1R�AKT�mTOR�S6K ва cAMP�PKA, аутофагияро зиёд мекунад, ба ҳуҷайраҳои муқаррарӣ тоб овардан ба стресс кӯмак мекунад ва иммунитети зидди саратонро пеш мебарад25,29,56,124

Таъсири фишори энергетикӣ: баланд бардоштани бемории кимиёвӣ

Баъзе оҳанҳои пӯсти пӯст, аз қабили Ras ва Sch9 (функсияи функсионалии мутаносиби SEMNUMXK) метавонанд қобилияти тобоварии стрессро дар организмҳои модели 6 паст кунанд. Илова бар ин, mutations, ки ба IGFXUMXR, RAS, PI27,28KCA ё AKT фаъоланд, ё ин ки аксуламали PTEN-ро фаъол мекунанд, дар аксарияти нусхаҳои инсонӣ 1 вуҷуд доранд. Якҷоя бо ин гипотеза, ки гуруснагӣ бар зидди бемории саратон бар зидди ҳуҷайраҳои оддӣ дар робита ба қобилияти онҳо барои муқовимат бо ҳуҷайраҳои ҷигар, аз он ҷумла кимиёи кимиёвӣ оварда мерасонад. Ба ибораи дигар, гуруснагӣ метавонад ба як фарқият муқовимати стресс (DSR) байни ҳуҷайраҳои мўътадил ва бемории саратон.

Мувофиқи фарзияи DSR, ҳуҷайраҳои муқаррарӣ ба гуруснагӣ тавассути паст кардани танзими паҳншавии пайвастшавӣ ва биогенези рибосома ва / ё генҳои ассамблея ҷавоб медиҳанд, ки ҳуҷайраҳоро маҷбур месозанд, ки ба режими худтаъминкунӣ ворид шаванд ва онҳоро аз зарари химиотерапия, радиотерапия ва дигар агентҳои заҳрнок муҳофизат кунанд. Баръакс, дар ҳуҷайраҳои саратон, ин режими худтаъминкунӣ тавассути тағирёбии онкогенӣ пешгирӣ карда мешавад, ки боиси пешгирии таркибии роҳҳои вокуниши стресс мегарданд12 (Расми 1). Мувофиқ бо модели DSR, гуруснагии кӯтоҳмуддат ё нест кардани прото-онкоген homologs (яъне, Sch9 ё ҳам Sch9 ва Ras2) баланд бардоштани ҳосилнокии Сиракомияҳо бар зидди фишори оксиген ё доруҳои кимиёвӣ бо нархи 100 бо муқоиса бо ҳуҷайраҳои хамиртурушест, ки ифодакунандаи он дар onogogene ҳамтои Ras2val19.

Натиҷаҳои монанд дар ҳуҷайраҳои ммъалӣ ба даст оварданд: ба миқдори ками глюкоза микроорганикҳои гипсикии гормонӣ барои муқовимати гигиенаи атом ё сиклофосфамид (фитотерапевти пилотерапия) ҳифз шудаанд, вале гипс, гиёҳ ва глиологияи инсон ва хатҳои ҳуҷайраҳои невобластомаро муҳофизат намекарданд. Мутобиқи ин мушоҳидаҳо, як рӯзи 2 рӯза доштани самарабахш боқӣ мондани зиндагонӣ бо мушакҳо бо эритроситҳо дар муқоиса бо бо мушакҳои ғайризарурӣ боқимонда ва зинда мондани невроллотаҳо allograftbearing Фариштаҳо дар муқоиса бо мискосаи ҳомиладори резинӣ.

Тадқиқотҳои минбаъда нишон доданд, ки коҳиши сигнали IGF1 дар посух ба рӯзадорӣ глия ва нейронҳои ибтидоиро муҳофизат мекунад, аммо на ҳуҷайраҳои глиома ва нейробластомаро аз сиклофосфамид ва аз пайвастагиҳои прооксидитивӣ ва фибробластҳои ҷанинии мушро аз доксорубицин муҳофизат мекунад29. Мушҳои норасоии IGF1 (LID), ҳайвонҳои трансгенӣ бо ҳазфи шартии гени ҷигари Igf1, ки 70-80% коҳиши сатҳи IGF1-ро дар гардиш нишон медиҳанд (сатҳҳое, ки дар натиҷаи рӯзадории 72 соат дар мушҳо ба даст омадаанд) 29,125 муҳофизат карда шуданд. се аз чор доруи химиотерапия санҷидашуда, аз ҷумла доксорубицин.

Тадқиқотҳои гистологӣ нишонаҳои миопатияи дилро бо доксорубицин нишон доданд, ки танҳо дар мушҳои идорашавандаи доксорубицин муносибат мекунанд, аммо на дар мушҳои LID. Дар таҷрибаҳо бо ҳайвонҳои меланома, ки бо доксорубицин муносибат мекунанд, ҳеҷ тафовуте дар самти пешрафти беморӣ дар байни назорат ва мушҳои LID мушоҳида нашудааст, ки ин нишон медиҳад, ки ҳуҷайраҳои саратон бо сатҳи ками IGF1 аз химиотерапия муҳофизат нашудаанд. Аммо, боз ҳам, мушҳои LID-и варамдор дорои афзалияти назарраси зинда монданро дар муқоиса бо ҳайвоноти назоратӣ ба туфайли қобилияти тобоварии заҳролудии доксорубицин нишон доданд29. Ҳамин тариқ, дар маҷмӯъ, ин натиҷаҳо тасдиқ карданд, ки танзими IGF1 механизми калидист, ки рӯзадорӣ таҳаммулпазирии химиотерапияро афзоиш медиҳад.

Ҳамчунин dexamethasone ва mTOR inhibitors ба таври васеъ дар табобати саратон истифода мешаванд, ё аз сабаби он, ки онҳо ҳамчун антикитетҳо ва зидди аллергия (яъне, corticosteroids) ё барои онҳо анитомӣ хосиятҳо (яъне, кортикостоидҳо ва пешгирии мTOR). Бо вуҷуди ин, яке аз таъсири таъсирбахши асосии бемориҳо ва бемориҳои онҳо маҳдуд аст hyperglycaemia. Мувофиқи мафҳум, ки глюкозаи cAMP-ро зиёд мекунад нишондиҳандагӣ муқовимат ба заҳролудшавии маводи мухаддироти кимиёвӣ12,26,126, ҳам децаметасозонро коҳиш медиҳад ва rapamycin toxicity of doxorubicin in cardiomyocytes mouse and mice26. Ҷолиби диққат аст, ки чунин заҳролудро тавассути паст кардани сатҳи ғадудҳои глюкоза тавассути ороишоти тозакунӣ ё insulin26 имконпазир буд.

Ин мудохилаҳо фаъолияти PKA-ро ҳангоми афзоиши фаъолнокии AMPK коҳиш медиҳанд ва ба ин васила фаъол кардани EGR1-ро нишон медиҳанд, ки сигнализатсияи cAMP® PKA дар DSR тавассути EGR1 миёнаравӣ мекунад (нис. 26). EGR1 инчунин ба экспрессияи пептидҳои кардиопротекторӣ, ба монанди пептидҳои натриуретикии атриалӣ (ANP) ва пептидҳои натриуретикии навъи B (BNP) дар бофтаи дил мусоидат мекунад, ки ба муқовимат ба доксорубицин мусоидат мекунад. Ғайр аз он, рӯзадорӣ ва/ё FMD метавонад мушҳоро аз кардиомиопатияи бо доксорубицин ба вуҷуд овардашуда тавассути баланд бардоштани аутофагия муҳофизат кунад, ки метавонад ба саломатии ҳуҷайраҳо тавассути коҳиш додани истеҳсоли намудҳои реактивии оксиген (ROS) тавассути рафъи митохондрияҳои ғайрифаъол ва хориҷ кардани агрегатҳои заҳролуд мусоидат кунад.

Илова бар коҳиш додани заҳролудшавӣ дар ҳуҷайраҳо ва афзоиши зинда мондани мушҳои бо химиотерапия табобат, давраҳои рӯзадорӣ барқароршавии мағзи устухон ва пешгирии иммуносупрессияро, ки аз ҷониби сиклофосфамид ба тариқи марбут ба PKA ва IGF1 алоқаманд аст25. Ҳамин тариқ, натиҷаҳои ҷаззоби пеш аз клиникӣ қобилияти рӯзадорӣ ва FMD-ро барои баланд бардоштани таҳаммулпазирии химиотерапия ва пешгирӣ кардани оқибатҳои асосии он нишон медиҳанд. Азбаски маълумоти ибтидоии клиникӣ ба ин потенсиал кӯмаки иловагӣ мерасонад, ин тадқиқотҳои пеш аз клиникӣ барои арзёбии FMDs дар озмоишҳои клиникии тасодуфӣ бо TEAE ҳамчун нуқтаи ниҳоии асосӣ қавӣ доранд.

Ҳассосияти гуногуни стресс: Тараққиёти ҳуҷайраҳои бемории саратон

Агар танҳо истифода бурда шавад, аксарияти барномаҳои ғизо, аз он ҷумла рӯзадорӣ ва FMDs, бар зидди бемории пешравӣ таъсири манфӣ доранд. Мутобиқи гипотезаи дифференсиалии диалектизатсия (DSS), маҷмӯи рӯза ва ё FMDs бо табобати дуюм, бозгаштан хеле зиёд аст. Ин гипотеза пешгӯӣ мекунад, ки дар ҳоле, ки ҳуҷайраҳои саратон қобилияти мутобиқат ба оксиген ва маҳдудияти ғизоӣ доранд, бисёре аз ҳуҷайраҳои бемории саратон тағйир намеёбанд, ки дар шароити муҳити ғизоӣ ва заҳролуд зиндагӣ мекунанд, ки дар натиҷаи пайвастагиҳо ва химия , барои намуна. Тадқиқоти пешакӣ дар рагҳои нодир, melanoma ва ҳуҷайраҳои глиома дар афзоиши пародогӣ дар ифодаи генетикаи афзояндаи алоқаманд ё генетикаи биогенез ва генофондиҳо дар ҷавоби ба fasting11,12 пайдо шудаанд. Чунин таѓйирот бо фаъолшавии AKT ва S6K, ки ба истеҳсоли ROS ва ДНК ва як ҳассоскунӣ ба маводи мухаддир ДНК (тавассути DSS) 11.

Мо ин гуна муносибати номатлуби ҳуҷайраҳои саратонро ба шароитҳои тағйирёбанда, аз он ҷумла коҳишёбии IGF1 ва глюкоза, ки аз ҷониби рӯза ва ё FMDs ба мисли механизми калидии анитомӣ хосиятҳои ин дахолати парҳезӣ ва фоиданокии онҳо барои ҷудо кардани таъсири табобати зидди саратон ба ҳуҷайраҳои бадсифат 11,12 (Расми 1). Мувофиқи фарзияи DSS, давраҳои даврии рӯзадорӣ ё FMD барои суст кардани афзоиши бисёр намудҳои он кифоя мебошанд вирус ҳуҷайраҳо, ки аз хатҳои ҳуҷайраҳои сахти варам то ҳуҷайраҳои лейкемияи лимфоидӣ, дар муш ва муҳимтар аз ҳама, барои ҳассос кардани ҳуҷайраҳои саратон ба химиотерапевтҳо, радиотерапия ва ингибиторҳои тирозинкиназа (TKIs) 11,17,22,25,50,54-57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Бо кам кардани мавҷудияти глюкоза ва зиёд кардани кислотаи равғании ?-оксидшавӣ, рӯзадорӣ ё FMD инчунин метавонад ба гузариш аз гликолизи аэробӣ (таъсири Варбург) ба фосфоризатсияи оксиди митохондриалӣ дар ҳуҷайраҳои саратон мусоидат кунад, ки барои нигоҳ доштани афзоиши ҳуҷайраҳои саратон дар муҳити аз ҳама камғизоӣ зарур аст50 (расми 2). Ин гузариш ба афзоиши истеҳсоли ROS11 оварда мерасонад50 дар натиҷаи афзоиши фаъолияти нафаскашии митохондрия ва инчунин метавонад коҳиши потенсиали оксидшавии ҳуҷайраҳоро аз ҳисоби кам шудани синтези глутатион аз гликолиз ва роҳи пентозафосфатро дар бар гирад129. Таъсири якҷояи афзоиш додани ROS ва коҳиши муҳофизати антиоксидант стресси оксидшавиро дар ҳуҷайраҳои саратон афзоиш медиҳад ва фаъолияти химиотерапевтҳоро афзоиш медиҳад. Қобили зикр аст, ки азбаски фаъолияти баланди гликолитикӣ, ки истеҳсоли лактатҳои баланд нишон медиҳад, хашмгинӣ ва майли метастатикӣ дар якчанд намуди саратонро пешгӯӣ мекунадXNUMX, таъсири зидди Варбурги рӯза ё FMD дорои потенсиали махсусан бар зидди саратони хашмгин ва метастатикӣ мебошад.

Ғайр аз тағйироти дар метаболизм, рӯза ва ё FMDs дигар дигаргуниҳоро тағйир медиҳанд, ки метавонанд DSS дар ҳуҷайраҳои тазриқи панкреатӣ мусоидат намоянд. Фуромадон ба сатҳҳои тарҷума меафзояд баробар аст интиқолдиҳандаи нуклеозиди 1 (ENT1), интиқолгари гемситабин тавассути мембранаи плазма, ки ба беҳтар шудани фаъолияти ин дору оварда мерасонад128. Дар ҳуҷайраҳои саратони сина, рӯза боиси тағирёбии SUMO2 ва / ё SUMO3-миёнаравии REV1, полимеразаи ДНК ва сафедаи р53-ҳатмӣ мегардад 127. Ин тағирот қобилияти REV1-ро барои пешгирии p53 коҳиш медиҳад, ки боиси афзоиши транскрипсияи миёнаравии p53 -и генҳои про-апоптотикӣ ва дар ниҳоят, нобуд шудани ҳуҷайраҳои саратон мегардад (Расми 2). Рӯза инчунин қобилияти TKI-ҳои маъмулан идорашавандаро барои қатъ кардани афзоиши ҳуҷайраҳои саратон ва / ё марг тавассути тақвият додани пешгирии сигнализатсияи MAPK ва аз ин рӯ, бастани экспресси E2F ба генҳо ба омилҳои вобастагӣ, инчунин бо коҳиш додани истеъмоли глюкоза17,54 меафзояд.

Ниҳоят, рӯза метавонад лазерии лептатор ва поёнии онро баланд кунад нишондиҳандагӣ тавассути сафедаи PR / SET домени 1 (PRDM1) ва бо ин монеаро бозмедорад ва пешрафти ҳуҷайраҳои B ва T-лимфобластикии шадидро бозмедорад лакемия (Ҳама), вале на аз манобеи шадид лакемия (AML) 55. Ҷолиби диққат аст, ки таҳқиқоти мустақил нишон дод, ки прекурсорҳои ҳуҷайраҳои B ҳолати маҳдудияти музмин дар глюкоза ва таъминоти энергияро, ки аз ҷониби омилҳои транскрипсияи PAX5 ва IKZF1 муқаррар карда шудаанд (истинод 130). Мутатсияҳо дар генҳои рамзгузори ин ду сафеда, ки дар зиёда аз 80% ҳолатҳои ҳуҷайраҳои пеш аз B ALL мавҷуданд, нишон доданд, ки истеъмоли глюкоза ва сатҳи ATP-ро афзоиш медиҳанд. Аммо, барқароркунии PAX5 ва IKZF1 дар ҳуҷайраҳои preB-ALL боиси бӯҳрони энергетикӣ ва нобудшавии ҳуҷайраҳо гардид. Дар якҷоягӣ бо таҳқиқоти қаблӣ, ин кор нишон медиҳад, ки ҲАМА метавонад ба маҳдудияти ғизоӣ ва энергия, ки аз ҷониби рӯзадорӣ ҷорӣ карда шудааст, эҳтимолан намояндаи хуби клиникӣ барои санҷиши самаранокии рӯзадорӣ ё FMD бошад.

Қобили зикр аст, ки эҳтимол дорад, ки бисёре аз намудҳои ҳуҷайраҳои саратон, аз ҷумла AML29, метавонанд тавассути канорагирӣ аз тағироти метаболикии тавассути рӯзадорӣ ё FMDs ба вуҷуд омада муқовимат ба даст оранд, ки эҳтимолияти он аз ҷониби гетерогении метаболикӣ, ки бисёр саратонро тавсиф мекунад, афзоиш меёбад129. Ҳамин тариқ, ҳадафи асосӣ барои ояндаи наздик муайян кардани намудҳои саратон, ки ба ин режимҳои парҳезӣ бештар ҳассосанд, тавассути биомаркерҳо мебошад. Аз тарафи дигар, ҳангоми якҷояшавӣ бо табобатҳои стандартӣ, рӯзадорӣ ё FMDҳо хеле кам ба ба даст овардани муқовимат дар моделҳои муши саратонӣ натиҷа медиҳанд ва муқовимат ба рӯза дар якҷоягӣ бо химиотерапия низ дар таҳқиқоти in vitro камёб аст ва аҳамияти муайян кардани табобатҳоро таъкид мекунад, ки: Ҳангоми якҷояшавӣ бо FMDs, боиси таъсири заҳрноки заҳролуд ба ҳуҷайраҳои саратон бо заҳролудшавии ҳадди аққал ба ҳуҷайраҳо ва бофтаҳои муқаррарӣ мегардад11,17,50,55-57,59,124.

Таҷҳизоти зидди antitumour аз ҷониби Фадма ё FMD

Маълумоти охирон нишон медиҳанд, ки рӯзадорӣ ё FMDs аз ҷониби худашон ва дараҷаи васеъ бо ҳамроҳии химиотерапия, васеъ кардани вирусҳо ва лентаи вирус ҳамлаи масуният тавассути механизмҳои гуногун25,56,60,124. FMD ифодаи HO1, сафедаро, ки муҳофизат аз зарари оксид ва апоптозро дар ҳуҷайраҳои саратон дар in vivo коҳиш медиҳад, аммо ифодаи HO1-ро дар ҳуҷайраҳои муқаррарӣ124,131. Паст кардани танзими HO1 дар ҳуҷайраҳои саратон химосенситизатсияи FMD-ро ба воситаи баланд бардоштани цитотоксисияти ба лимфоситҳо вобаста ба саратони CD8 + миёнаравӣ мекунад, ки метавонад тавассути танзими танзими ҳуҷайраҳои T-и танзимшаванда мусоидат кунад (Расми 124). Тадқиқоти дигаре, ки қобилияти рӯзадорӣ ё FMDs ва CR mimetics -ро барои беҳтар кардани иммуносервесияи зидди саратон тасдиқ кардааст, маънои онро дорад, ки таъсири зидди саратони рӯза ё FMD метавонад ба автофагияи салоҳиятдор татбиқ карда шавад, аммо на autophagy, саратон2. Ниҳоят, таҳқиқоти охирини рӯзадории рӯзонаи алтернативӣ барои 56 ҳафта дар модели саратони колони муш нишон дод, ки бо фаъол кардани аутофагия дар ҳуҷайраҳои саратон, рӯзадорӣ ифодаи CD2-ро ба эътидол меорад ва дар натиҷа истеҳсоли аденозини иммуносупрессивиро аз ҷониби ҳуҷайраҳои саратон кам мекунад73. Дар ниҳоят, танзими CD60 тавассути рӯзадорӣ барои пешгирии гузариши макрофаг ба фенотипи иммуносупрессивии M73 нишон дода шудааст (Расми 2). Дар асоси ин таҳқиқот, чунин тасаввурот ҷолиб аст, ки FMD метавонад ба ҷои ё дар якҷоягӣ бо ингибиторҳои гузаргоҳи иммунӣ2, ваксинаҳои саратон ё дигар доруҳое, ки фаврӣ доранд, муфид бошанд. анитомӣ иммунитети, аз он ҷумла баъзе баъзе химияпротомияи xNUMX.

Тайёр кардани антиканер дар модели мос

Дар маҷмӯъ, натиҷаҳои таҳқиқоти пеш аз клиникии гуруснагӣ ё FMD дар моделҳои саратони ҳайвонот, аз ҷумла моделҳои саратони метастатикӣ (Ҷадвали 2) нишон медиҳанд, ки рӯзадории даврӣ ё FMD ба антитератори плеотропӣ ноил мегарданд ва фаъолияти химиотерапевтӣ ва TKI-ҳоро ҳангоми истифодаи таъсири муҳофизатӣ ва барқарорсозӣ пурқувват мекунанд. дар узвҳои сершумор22,25. Ноил шудан ба ҳамон таъсирҳо бидуни рӯзадорӣ ва / ё FMDs аввал муайян ва сипас истифодаи доруҳои сершумори муассир, гарон ва зуд-зуд заҳролудро талаб мекунад ва эҳтимолан бидуни бартарии ҳифзи ҳуҷайраҳои солим бошад. Ҷолиби диққат аст, ки дар ҳадди аққал ду таҳқиқоти рӯзадорӣ бо химиотерапия ягона дахолате мебошанд, ки қодир ба расидан ба регрессияҳои пурраи омос ё зинда мондани дарозмуддат дар фраксияи муттасили ҳайвоноти табобат мебошанд11,59

KDH инчунин як нишон медиҳад вирус Таъсири таъхири афзоиш ҳангоми истифода ҳамчун монотерапия, махсусан дар моделҳои муши саратони майна 77,78,80-82,84,134. Глиомаҳо дар мушҳо, ки дар КД музмин нигоҳ дошта мешаванд, ифодаи нишонаи гипоксияи ангидразаи карбонати 9 ва омили гипоксия-индуксиони 1?, кам шудани фаъолшавии омили ядроӣ-?B ва ифодаи маркери рагҳо (яъне ресептори омили афзоиши эндотелиалии рагҳои 2) коҳиш ёфтааст. матритсаи металлопротеиназа 2 ва виментин)86. Дар модели муши дохили косахонаи глиома, мушҳо бо КД ғизо дода шудаанд, афзоиш ёфтанд вирус-реактивӣ аксуламалҳои модарзодӣ ва мутобиқшавӣ, ки пеш аз ҳама тавассути ҳуҷайраҳои CD8 + T миёнаравӣ шуда буданд79. КД барои беҳтар намудани фаъолияти карбоплатин, циклофосфамид ва радиотерапия дар глиома, саратони шуш нишон дода шуданд ва Моделҳои муш нейробластома 73-75,135. Илова бар ин, тадқиқоти охирин нишон медиҳад, ки КД метавонад дар якҷоягӣ бо ингибиторҳои PI3K72 хеле муфид бошад. Бо бастани инсулин нишондиҳандагӣ, ин агентҳо талафоти гликогениро дар ҷигар ва пешгирӣ кардани глюкоза дар мушакҳои қолабӣ, ки боиси гузариш hyperglycaemia ва ба баровардани ҷуброни инсулин аз гадуди зери меъда (падидае, ки бо номи "мубодилаи инсулин" маълум аст). Дар навбати худ, ин баланд бардоштани дар сатҳи инсулин, ки метавонад тӯлонӣ бошад, махсусан дар беморони муқовимати инсулин, PI3K�mTOR-ро дубора фаъол мекунад. нишондиҳандагӣ in омехта, ба ин васила ба манфиати PI3K муҳофизаткунандагон маҳдуд карда шудаанд. КД нишон дод, ки дар пешгирӣ кардани вирусҳо дар вокуниш ба ин маводи мухаддир ва фаъол кардани антиканерери онҳо дар муш. Ниҳоят, мувофиқи тадқиқот дар модели cachexia омехтаи омехтаи ҳавоӣ (MAC16 tumors), KDs метавонад пешгирӣ кардани талафоти масунияти майл ва ғайриметрийро дар беморони гирифтори cancer85 кӯмак кунад.

CR варамро дар моделҳои генетикии саратони муш, моделҳои муш бо варами стихиявӣ ва моделҳои саратони саратони муш, инчунин дар маймунҳо коҳиш дод91,92,97,98,101,102,104-106,108,109,136. Баръакси ин, тадқиқот нишон дод, ки CR аз синни миёна воқеан паҳншавии неоплазмаҳои ҳуҷайраҳои плазмиро дар мушҳои C138Bl/57 зиёд мекунад6. Бо вуҷуди ин, дар ҳамон тадқиқот, CR инчунин умри ҳадди аксарро тақрибан 139% дароз кард ва афзоиши мушоҳидашудаи гирифторшавӣ ба саратон ба дарозумрии мушҳои гирифтори CR рабт дода шуд, ки синну сол барангезанда Чанде пас аз марги Ч. барангезанда Часпоне, ки марги К. Ҳамин тариқ, муаллифон ба хулосае омаданд, ки КР эҳтимолиятро пешгирӣ ва пешрафтҳои лимфияҳои мавҷударо дар бар мегирад. Метаи таҳлили методҳои муосир бо CR ҳамзамон бо қобилияти онҳо барои пешгирии бемориҳо дар хояндаҳо ба хулоса омаданд, ки CR ҳамзамон дар моделҳои генетикӣ муҳандисӣ самараноктар аст, аммо он дар моделҳои рутбаи химиявии истеҳсоли 90 камтар аст. CR ба суст нишон дод вирус афзоиш ва / ё дарозии моторӣ дар моделҳои гуногуни мубориза бар зидди бемории саратон, аз он ҷумла саратон ва панкреатик 140,94 ва neuroblastoma81.

Бисёр муҳим аст, ки дар доираи якчанд моддаҳои мухаддирот, аз ҷумла фаъолияти зидди antigodate anti-F1R (канитумаб) бар зидди рагҳои пӯстаксизӣ141, cyclophosphamide ҳуҷайраҳои невобластома135 ва autophagy inhibition in xenograds of HRAS-G12Втр / Бо вуҷуди ин, CR ё KD дар якҷоягӣ бо табобати антикористӣ назар ба рӯзадорӣ самараноктар аст. Таҳқиқоти муассир дарёфтанд, ки дар муқоиса бо танҳоӣ танҳо РС танҳо имкон надошт, ки афзоиши заифҳои болоии GL100 микроэлементҳоро коҳиш дода натавонад ва аз ин рӯ, дар муқоиса бо рӯзадори кӯтоҳмуддат, CR ба фаъолияти сислетатӣ нисбат ба сагҳои косметикӣ 26T4 Ҳалокати Дар ҳамон як таҳқиқот, рӯза, ҳамчунин нисбат ба CR ва KD дар баланд бардоштани таҳаммулпазирии doxorubicin1 самараноктар буд. Гарчанде, ки рӯза ва ё FMD, CR ва KD эҳтимол дорад, ки фишорро тағйир диҳанд ва тағйир диҳанд нишондиҳандагӣ роҳҳо, рӯза ва ё FMD эҳтимолан чунин механизмҳо дар як муддати тӯлонӣ дар давраи марҳилаи шадиди давомноки давомнокии ҳадди аксар чанд рӯз таъсир мерасонанд.

Марҳалаи такрористеҳсолкунӣ мумкин аст лутфан барқароркунии хонаозавии тамоми организм, балки инчунин механизмҳое, ки метавонанд эътироф ва бартараф кардани вирус ва ҳуҷайраҳои солимро барқарор созанд. CR ва KD дахолатнопазирии муосир мебошанд, ки танҳо ба таври мӯътадил роҳи решакании ғизоиро танқид мекунанд, эҳтимолан ба ҳадди аққали муайяни зарурӣ барои беҳтар кардани таъсироти доруҳои антикорисӣ, ҳангоми сар додани бори вазнин ва аксаран талафоти вазнин. CR ва KD ҳамчун реҷаи хӯроквории музмин дар беморони гирифтори саратон душвор аст ва эҳтимолияти хатарҳои саломатӣ доранд. КР метавонад эҳтимолияти талафоти вазнини ҷисми бардурӯғ ва коҳиш додани ҳарду стероидҳо ва эҳтимолияти функсияи immune function142 гардад. KDs низ бо ҳам монанд, аммо таъсири манфии заифтарини 143. Ҳамин тариқ, даврҳои даврӣ ва давраҳои FMD давомноктар аз рӯзҳои 5 якҷоя бо терапевтҳои стандартиро истифода мебаранд, ки барои беҳбудии табобати саратон дар коҳиш додани таъсирҳои зидди он мубориза мебаранд. Бояд тазаккур дод, ки омўзиши таъсири омехтаи давраҳои даврии даврӣ, КДС-ҳои даврӣ муҳим аст ва Таҷҳизотҳои стандартӣ, махсусан барои табобати рагҳои вазнин, ба монанди глиум.

Посух додан ва FMDs дар пешгирии бемориҳо

Таҳқиқоти эпидемиологӣ ва тадқиқотҳо дар ҳайвонот, аз он ҷумла мастӣ 108,109,144, ва одамон ба ақидае, ки КР ва деринтизори даврӣ ва / ё FMD метавонад таъсири одамони гирифтори саратон дошта бошанд, кӯмак мерасонанд. Бо вуҷуди ин, CR ба таври маҷбурӣ дар аҳолии умумиҷаҳонӣ вобаста ба масъалаҳои риоя ва таъсири манфии 115 ба таври ҷиддӣ амалӣ карда мешавад. Ҳамин тариқ, дар ҳоле ки тавсияҳои асосноки маводи ғизоӣ (ё аз пешгирӣ), инчунин тавсияҳои тарзи ҳаётро барои паст кардани хатари саратон пайдо мекунанд, 6,8,9,15 мақсад дорад ва ҳадафи он ҳоло муайян кардани он аст, ки мумкин аст стандартизатсияи хуби доимиро, таъсири самарабахш ва арзёбии таъсирпазирии пешгирикунандаи онҳо дар таҳқиқоти клиникӣ.

Тавре, ки қаблан гуфта шуд, давраҳои FMD боиси пастравии IGF1 ва глюкоза ва табдил додани организмҳои IGFBP1 ва қитъаи монандро, ки монеаҳои худро ба зудӣ тағйир медиҳанд ва биомӯзерони ҷавобҳои шириншудароXXUMX тағйир медиҳанд. Вақте ки мушакҳои C22Bl / 57 (ки ба таври бефаъолият рушд мекунанд омехта, асосан лимфомҳо, чун синну сол) барои чунин як FMD барои ду моҳ дар оғози синну соли миёна ва сарвати libitum дар давраҳои давраҳои FMD дода шуданд, ҳодисаи ноплазҳо аз тақрибан 4% дар фунт дар назорати парҳез ба тақрибан 70% дар мушоҳида дар гурӯҳи FMD (камшавии умумии 40%) 43. Илова бар ин, FMD бо гузашти моҳҳои 22 барҳамхӯрии фавтҳои марбут ба neoplasmро барҳам дод ва шумораи ҳайвонотҳо бо lesions-и зиёди ғайриқонунӣ дар гурӯҳи назорат аз нисбат ба мушакҳои FMD зиёд буданд. омехта дар фанҳои FMD каме хашмгин буданд ё манфӣ буданд.

Омӯзиши пешин дар рӯзҳои рӯзаи рӯзгоре, ки дар моҳҳои миёна дар давоми моҳҳои 4 гузаронида шуда буд, ҳамчунин ёфт шуд, ки рӯзадорӣ камшавии лимфомро коҳиш дод, ки онро аз 33% (барои назорати мушҳо) ба 0% ҳайвонот) 145, гарчанде ки аз сабаби давомнокии кӯтоҳии таҳқиқот маълум нест, ки оё ин хусуматомез пешгирӣ ё ба таъхир афтодааст вирус оғоз ёфт. Ғайр аз ин, рӯзҳои алоҳидаи рӯза рӯзҳои 15-ро дар як моҳ ба таври пурра дар рӯзҳои пур аз об ҷорӣ карда истодаанд, ҳол он ки дар таҷрибаи FMD дар боло тавсиф шудааст, ки ба мизоҷе, ки миқдори маҳдуди озуқаворӣ барои рӯзҳои 8 дар як моҳ дода шудааст, ҷойгир карда шудааст. Дар одамон, давраҳои 3 як 5 рӯзи мулк маротиба дар як моҳ нишон дода буданд, ки ба паст кардани фарбењї шикам ва нишонгузорҳо илтињоби, инчунин сатњи IGF1 ва глюкоза дар фанҳои бо сатҳи баланди ин markers62, нишон медиҳад, ки истифодаи даврии як мулк эҳтимолан метавонад дошта бошад таъсири профилактикӣ барои фарбењї ё ядрої вобаста аст, вале инчунин дигар, рентгенњо дар инсонњо, чунон ки барои mice22 нишон дода шудааст.

Бинобар ин, натиҷаҳои умедбахшии тадқиқоти пешакӣ бо маълумоти клиникӣ дар бораи таъсири FMD оид ба омилҳои хавф барои он сола бемориҳо, аз он ҷумла kansот62, ба таҳқиқоти минбаъдаи фардии FMDs ҳамчун як воситаи таъсирбахш барои пешгирии саратон сола шароитҳои музмин, дар одамон.

Дархости клиникӣ дар бораи онкология

Таҳқиқоти чораи таъхирнопазири рӯзадорӣ ва FMDs дар беморони гирифтори кимиёи химиявӣ аз имрӯз52,53,58,61 чоп шудаанд. Дар як қатор сурати беморони 10 ташхис бо намудҳои гуногуни бемории саратон, аз ҷумла сина, простата, ovarian, бачадон, шуш ва саратон oesophageal, ки ихтиёран барои рӯза то 140hours пеш ва / ё то 56hours зерин ПХТ, ҳеҷ таъсири ҷониби асосии боиси аз ҷониби худ рӯза гирифтан ғайр аз гуруснагӣ ва шиддатнокӣ аз ҷониби 58 гузориш дода шудааст. Ин беморон (шаш нафар), ки бо химия хастанд ва бе рӯза нагирифтанд, хавфи назаррас дар хастагӣ, заифиҳо ва рӯйдодҳои номатлуби ҳассос ҳангоми ҳомилагӣ доштанд. Илова бар ин, дар ин беморон, ки дар он пешрафти саратон арзёбӣ шуда буд, рӯза нагирифтааст, ки камшавии хунравии химиявӣ ба андозаи омехта ё нишондиҳандаҳои омезишёфта ба муқобили бемории грипп табобат намешавад. Дар тадқиқоти дигар, занони 13 бо HER2 (инчунин ҳамчун ERBB2) манфӣ, марҳилаи II / III бемории рӯҳӣ, ки табобати neo-adjuvant taxotere, adriamycin ва cyclophosphamide (TAC) ба зудӣ (об танҳо) 24hours пеш аз ва баъд аз он ки химияи табобат ё ба ғизо мувофиқи дастурҳои стандартӣ52.

Рӯзаи кӯтоҳмуддат хуб таҳаммул карда шуд ва коҳиши миқдори миёнаи эритроситҳо ва тромбоцитҳоро пас аз 7 рӯзи химиотерапия коҳиш дод. Ҷолиб он аст, ки дар ин тадқиқот сатҳи ?-H2AX (маркери осеби ДНК) 30 дақиқа пас аз химиотерапия дар лейкоситҳои беморони рӯзадор зиёд шуд, аммо на дар беморони рӯзадор. Ҳангоми афзоиши вояи рӯза дар беморони гирифтори химиотерапияи платина, 20 беморон (ки асосан барои саратони уротелиалӣ, тухмдонҳо ё сина табобат карда шуданд) барои 24, 48 ё 72 соат (ба 48 соат пеш аз химиотерапия ва 24 соат пас аз рӯза тақсим карда мешаванд) тасодуфӣ карда шуданд. )53. Меъёрҳои имконпазир (ҳамчун се ё зиёда аз шаш субъект дар ҳар як гурӯҳ, ки дар як рӯз? 200 ккал дар давоми давраи рӯза бе заҳролудшавии зиёдатӣ муайян карда шудаанд) риоя карда шуданд. Заҳролудшавӣ бо рӯзадорӣ ҳамеша дараҷа буданд 2 ё дар поён, аз ҳама бештар хастагӣ, саратон ва саратон Тавре, ки дар омӯзиши пештара, дар натиҷа нобудшавии DNA (аз рӯи санҷиши коммуникатсионӣ) дар лакоситҳо аз субъектҳое, ки ҳадди аққал 48hours рӯза мегиранд (дар муқоиса бо субъектҳо, ки танҳо барои 24hours рӯза мегирифтанд) метавонанд дар ин озмоишҳои хурд ошкор карда шаванд. Илова бар ин, тамоюли беинсофӣ нисбат ба синфи камтарини 3 ё синфи 4 nutropenia дар синну соле, ки барои 48 ва 72hours рӯза мегирифтанд, ба онҳое, ки танҳо барои 24hours рӯза мегирифтанд.

Тақрибан чанде аз озмоиши клиникии гузариши клиникӣ ба таъсири таъсири FMD оид ба сифати ҳаёт ва таъсири атомии химияи табобат дар маҷмӯи беморони 34 бо рентгени сина ва тухмии xNUMX гузаронида шуд. FMD аз он иборат буд ҳар рӯз истеъмоли калорияи <400 ккал, пеш аз ҳама бо шарбатҳо ва шўрбоҳо, ки 36-48 соат пеш аз оғози химиотерапия оғоз ёфта, то 24 соат пас аз анҷоми химиотерапия давом мекунад. Дар ин тадқиқот, FMD коҳиши сифати ҳаётро, ки бо химиотерапия ба вуҷуд овардааст, пешгирӣ кард ва инчунин хастагиро коҳиш дод. Боз, ягон ҳодисаи ҷиддии манфии бемории FMD ба қайд гирифта нашудааст. Якчанд озмоишҳои дигари клиникии FMD дар якҷоягӣ бо химиотерапия ё дигар намудҳои табобати фаъол ҳоло дар беморхонаҳои ИМА ва Аврупо, пеш аз ҳама дар беморони гирифтори саратони сина ё простата идома доранд63,65-68. Инҳо ё таҳқиқоти клиникии якдафъаина барои арзёбии бехатарӣ ва имконпазирии FMD ё таҳқиқоти тасодуфии клиникӣ мебошанд, ки ба таъсири FMD ба заҳролудшавии химиотерапия ё ба сифати зиндагии беморон ҳангоми худи химиотерапия тамаркуз мекунанд. Дар маҷмӯъ, ин таҳқиқот ҳоло беш аз 300 беморро ба қайд гирифтаанд ва интизор меравад, ки натиҷаҳои аввалини онҳо дар соли 2019 дастрас шаванд.

Мушкилот дар Клиникӣ

Таҳқиқоти зудтарини рӯзона ё FMD-ро дар онкологӣ аз ташвишҳо, махсусан дар робита бо имконияти ин навъи таркиби хӯрока метавонад камғизоӣ, sarcopenia, ва кахексия дар беморони майл ё заиф (масалан, бемороне, ки анорексияро дар натиҷаи химиотерапия инкишоф медиҳанд) 18,19. Бо вуҷуди ин, дар таҳқиқоти клиникии рӯзадорӣ дар якҷоягӣ бо химиотерапия, ки то имрӯз нашр шудаанд, ягон ҳолатҳои талафоти вазнин (аз дараҷаи 3) ё камғизоӣ ба қайд гирифта нашудааст ва он бемороне, ки ҳангоми рӯзадорӣ вазни худро гум кардаанд, одатан вазни худро пеш аз он барқарор карданд. давраи минбаъда бе зарари ошкоршаванда. Бо вуҷуди ин, мо тавсия медиҳем, ки давра ба давра анорексия ва арзёбии ҳолати ғизоӣ бо истифода аз равишҳои стандартии тиллоӣ18,19,146-150 бояд як ҷузъи ҷудонашавандаи ин таҳқиқот бошанд ва ҳама гуна нуқсонҳои ғизоии минбаъда дар беморони гирифтори рӯзадорӣ ва/ё FMD зуд ислоҳ карда шаванд.

Хулоса

Рӯза ё FMDs давра ба давра таъсири пурқуввати зидди саратонро дар моделҳои саратони муш нишон медиҳанд, аз ҷумла қобилияти пурзӯр кардани химиорадиотерапия ва ТКИ ва ба вуҷуд овардани масунияти зидди саратонро. Давраҳои FMD нисбат ба режимҳои парҳезии парҳезӣ бештар имконпазиранд, зеро онҳо ба беморон имкон медиҳанд, ки дар давоми давраи FMD хӯрокро мунтазам истеъмол кунанд, дар байни давраҳо парҳези муқаррариро нигоҳ доранд ва ба талафоти вазнин ва эҳтимолан таъсири системаҳои иммунӣ ва эндокринӣ зарар нарасонанд. Аз ҷумла, чун терапияи мустақил, давраҳои даврии рӯза ё FMD эҳтимолан самаранокии маҳдудро бар зидди омосҳои муқарраршуда нишон медиҳанд. Дар асл, дар мушҳо, рӯзадорӣ ё FMD ба пешрафти як қатор саратон монанд ба химиотерапия таъсир мерасонанд, аммо танҳо онҳо ба таъсири бадастомада дар якҷоягӣ бо доруҳои саратон, ки метавонанд зинда мондани бемориҳои саратонро ба даст оранд, хеле кам мувофиқат мекунанд11,59. Ҳамин тариқ, мо пешниҳод менамоем, ки ин омезиши давраҳои даврии FMD бо табобатҳои стандартӣ мебошад, ки потенсиали баландтарини мусоидат ба зинда мондани беморони саратонро дар беморон, тавре ки моделҳои муш нишон доданд, 11,59 (Расми 3).

Ин омезиш метавонад барои якчанд сабабҳо хеле муҳим бошад: пеш аз ҳама, маводи мухаддир ва дигар табобатҳо метавонанд самарабахш бошанд, аммо қисмати беморон ҷавоб намедиҳанд, чунки ҳуҷайраҳои саратони стратегияҳои алтернативии метаболикӣ ба ҳаёт оварда мерасонанд. Ин усулҳои алтернативии метоболикӣ дар шароити рӯзадорӣ ё шароити FMD бо сабаби норасоиҳо ва тағирот дар глюкоза, кислотаҳои муайяни аминокислотаҳо, ҳонҳо ва омилҳои рушд, инчунин дар дигар роҳҳои номаълуме, ки ба марги ҳуҷайра оварда мерасонанд, душвор аст. Дуюм, рӯза ва ё FMDs метавонад ба даст овардани муқовимати муқовиматӣ пешгирӣ ё коҳиш диҳанд. Сеюм, рӯзадорӣ ё FMDs ҳуҷайраҳои органикӣ ва организмҳоро аз таъсири эффектҳои гуногуни маводи мухаддир аз сар гузаронидаанд. Дар асоси далелҳои қаблӣ ва клиникии амалисозӣ, бехатарӣ ва самаранокӣ (бо кам кардани IGF1, равғани равғанӣ ва омилҳои хавфи дилу рагҳои хунармандӣ), FMDs низ ҳамчун усули боэътимоди ғизоӣ, ки дар пешгирии бемории саратон омӯхта мешаванд, пайдо мешаванд. Масъалаи муҳиме, ки ояндаи онҳо хоҳад буд, муайян карда мешавад омехта ки номзадҳои беҳтарини аз рӯзадорӣ ё FMDs баҳраманд мебошанд. Ҳатто дар намудҳои саратон, ки эҳтимолан ба зудӣ ба рӯзадорӣ ё FMDs ҷавоб намедиҳанд, метавонистанд механизмҳои муқовиматро муайян кунанд ва бо маводи мухаддир қобилияти бозгаштан ба ин муқобилро дошта бошанд. Баръакс, эҳтиёткорона бояд бо дигар намудҳои парҳезӣ, махсусан, агар дар калорияҳо баланд бошад, он гоҳо метавонад боиси зиёд шудани онҳо гардад ва аз байн наравад афзоиш Баъзе Cancers баъзе. Масалан, KD меафзояд афзоиш аз модели melanoma бо BRAF mutage дар mice123 ва инчунин иттилоъ дод, ки суръатбахшии пешравии беморӣ дар усули AML model72.

Ғайр аз ин, зарур аст, ки истифодаи FMD-ро бо роҳи фаҳмидани механизмҳои амал, аз он ҷиҳат қувваи онҳо муҳим аст агар нодуруст истифода шаванд метавонад таъсири манфӣ расонад. Масалан, вақте ки каламушҳо бо шиддати рентгеногенӣ пеш аз рехтани хўрокхӯрӣ, ин ба афзоиши асбоби заҳрдор дар ҷигар, колония ва вақте ки дар муқоиса бо ресмонҳои ғайриқонунӣ рентгенӣ рентген Гарчанде ки механизмҳое, ки дар ин амал иштирок мекунанд, фаҳмиш надоранд ва ин манбаъҳо шояд натиҷа надошта бошанд омехта, ин тадқиқотҳо нишон медиҳанд, ки давраи ҳадди ақали 24-48 соат байни табобати химиотерапия ва бозгашт ба парҳези муқаррарӣ барои пешгирӣ кардани омезиши сигналҳои афзоишёбанда ҳангоми ғизо пас аз рӯзадорӣ бо сатҳи баланди доруҳои заҳролуд ба монанди химиотерапия муҳим аст. Тадқиқотҳои клиникии рӯзадорӣ ё FMD дар беморони гирифтори химиотерапия қобилият ва амнияти умумии онро дастгирӣ мекунанд52,53,58,61. Дар як озмоиши хурди тасодуфии тасодуфӣ, ки 34 беморро ба қайд гирифтааст, FMD ба беморон дар нигоҳ доштани сифати зиндагии онҳо дар давоми химиотерапия ва коҳиш додани хастагӣ кӯмак кард61. Илова бар ин, маълумотҳои пешакӣ эҳтимолияти коҳиш додани рӯзадорӣ ё FMD-ро нишон медиҳанд химияи табобат Зарарҳои DNA дар ҳуҷайраҳои солим дар беморхонаҳои 52,53.

Тадқиқотҳои давомдори клиникии FMDs дар беморони гирифтори саратон63,65-68 ҷавобҳои дақиқтар медиҳанд, ки оё таъин кардани FMD-ҳои даврӣ дар якҷоягӣ бо агентҳои анъанавии зидди саратон ба беҳтар шудани таҳаммулпазирӣ ва фаъолияти охирин мусоидат мекунанд. Ба назар гирифтан муҳим аст, ки FMDs дар коҳиш додани таъсири манфии табобати саратон дар ҳама беморон муассир нахоҳад буд ва на онҳо барои баланд бардоштани самаранокии ҳама табобатҳо кор намекунанд, аммо онҳо барои ҳадди аққал як қисм ва эҳтимолан ин кор потенсиали бузург доранд. барои як қисми зиёди беморон ва маводи мухаддир. Беморони заиф ё камғизоӣ ё беморони гирифтори хатари камғизоӣ набояд ба таҳқиқоти клиникии рӯзадорӣ ё FMD дохил карда шаванд ва ҳолати ғизои беморон ва анорексия бояд дар тӯли озмоишҳои клиникӣ бодиққат назорат карда шаванд. Мувофиқ аст истеъмоли сафедаҳо, кислотаҳои равғанҳои муҳим, витаминҳо ва канданиҳои фоиданок, дар ҳолатҳои имконпазир бо фаъолии физикӣ ва / ё миёна, ки ба афзоиши мушакҳо нигаронида шудаанд омма бояд дар байни оксиген ё функсияҳои FMD бо мақсади ба беморон нигоҳ доштани тухми тухмии солим ниго карда XXUMX истифода шавад. Ин равиши парҳези мултимедиявӣ фоидаҳои рӯза ва фишорро баланд мекунад, дар айни замон ҳифзи беморон аз камғизоӣ.

АДАБИЁТ: